動(dòng)畫制作『年紀(jì)大了容易生?。俊唤】抵R(shí)mg動(dòng)畫科普

動(dòng)畫制作『年紀(jì)大了容易生?。俊唤】抵R(shí)mg動(dòng)畫科普：

出品：科普中國

制作：張漢林(牛津大學(xué))

監(jiān)制：中國科學(xué)院計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)信息中心

編輯 李娟(健康學(xué)人)

老人和年輕人戴口罩抗病毒(圖片創(chuàng)作: 王文彬)

人類的平均壽命在過去的一個(gè)多世紀(jì)內(nèi)獲得了成倍的延伸，這在很大程度上得益于現(xiàn)代醫(yī)療科技的發(fā)展。然而，隨著壽命的增長，衰老相關(guān)疾病如癌癥、神經(jīng)退行性疾病、心腦血管疾病等也逐漸成為了人類所面臨的新難題。衰老本身則是產(chǎn)生這些疾病的重要因素。

衰老會(huì)引起人的免疫系統(tǒng)的“戰(zhàn)斗”能力減弱

人體衰老伴隨著諸多系統(tǒng)功能的下降，而其背后則有著很復(fù)雜的分子機(jī)理。其中，免疫系統(tǒng)的衰老主要體現(xiàn)為細(xì)胞對(duì)感染、疫苗與體內(nèi)突變(如癌變)的反應(yīng)力下降 。例如，由流感導(dǎo)致的死亡病例中高達(dá)90%發(fā)生于65歲以上的人群中。雖然老年人是流感疫苗的主要針對(duì)人群，然而他們的身體對(duì)于疫苗的響應(yīng)效果并不理想，無法像年輕人一樣產(chǎn)生足量的保護(hù)性抗體及記憶免疫細(xì)胞 。因此，如何有效提升老年人的免疫能力是諸多科學(xué)家的研究目標(biāo)。

近日，來自英國牛津大學(xué)的Katja Simon教授科研團(tuán)隊(duì)在線報(bào)道了他們?cè)诿庖咚ダ项I(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)。Simon教授團(tuán)隊(duì)揭示了免疫細(xì)胞衰老的重要原因，并發(fā)現(xiàn)一種天然小分子可以有效對(duì)抗免疫衰老。

新研究發(fā)現(xiàn)提升免疫系統(tǒng)新方法

Simon教授團(tuán)隊(duì)給小鼠注射免疫原蛋白(抗原蛋白NP-CGG)，觀察到相比于年輕小鼠，衰老小鼠產(chǎn)生的抗體反應(yīng)十分微弱。而如果給衰老小鼠在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間通過飲水保持?jǐn)z入一種叫亞精胺的天然小分子化合物時(shí)，它們的抗體生成能力便有了數(shù)倍的提升。

衰老小鼠攝入亞精胺之后，針對(duì)疫苗的抗體反應(yīng)增強(qiáng)。藍(lán)色曲線為年輕成年小鼠所產(chǎn)生的抗體反應(yīng)，紅色曲線為老年小鼠，棕色曲線則為攝入亞精胺的老年小鼠。 (圖源Zhang, H.,et al. 2019)

能提升衰老免疫系統(tǒng)“戰(zhàn)斗”能力的亞精胺是什么？

亞精胺是一種廣泛存在于生物體內(nèi)的多胺類小分子代謝物，人體的多數(shù)細(xì)胞均可以利用氨基酸自行合成，也可以通過腸道從外界獲取。

亞精胺分子式。圖源：wikipedia

對(duì)于亞精胺這一生物多胺的發(fā)現(xiàn)最早可追溯到1677年。來自荷蘭的列文虎克發(fā)明顯微鏡后喜歡觀察身邊的各種物品，他有一次在觀察人體精液時(shí)發(fā)現(xiàn)其中有一種結(jié)晶，這種結(jié)晶被后人命名為精胺。20世紀(jì)初,科學(xué)家進(jìn)一步鑒定出了精胺及其他包括亞精胺在內(nèi)的多種生物多胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)。事實(shí)上亞精胺廣泛存在于幾乎所有的細(xì)胞結(jié)構(gòu)中(包括真核和原核)，富含亞精胺的食物包括豆制品、蘑菇、發(fā)酵食品、小麥胚芽等。亞精胺在人體中的含量隨著年齡上升呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，研究人員發(fā)現(xiàn)亞精胺的下降可能是促進(jìn)生物體衰老的原因之一。

亞精胺是如何提升衰老個(gè)體免疫系統(tǒng)的？

Simon教授及其他團(tuán)隊(duì)之前研究發(fā)現(xiàn)，亞精胺也可以有效促進(jìn)衰老小鼠的T細(xì)胞免疫反應(yīng)及心臟功能，所以猜想亞精胺具有廣泛抗衰老的潛力。

機(jī)體衰老的本質(zhì)原因在于細(xì)胞的衰老，而細(xì)胞衰老的根本原因則在于細(xì)胞內(nèi)的損傷積累，這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能及細(xì)胞間通訊的紊亂。細(xì)胞在代謝過程中會(huì)隨時(shí)產(chǎn)生功能下降的受損細(xì)胞器，當(dāng)它們的損傷達(dá)到一定的嚴(yán)重程度而無法修復(fù)時(shí)，細(xì)胞便需要利用溶酶體來“吞噬”這些成分，這個(gè)過程就是細(xì)胞自噬(自我吞噬)。日本科學(xué)家大隅良典也因最先在酵母中發(fā)現(xiàn)自噬過程而獲得了2016年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

自噬過程示意圖 (圖片來源：張漢林)

大隅良典Yoshinori Ohsumi. (圖片來源：Nobel Media 2016)

Simon教授團(tuán)隊(duì)的研究顯示，在衰老個(gè)體的免疫細(xì)胞中，自噬過程出現(xiàn)障礙。這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的損傷不能被及時(shí)清除，進(jìn)而細(xì)胞功能下降，出現(xiàn)衰老。亞精胺可以提升衰老個(gè)體內(nèi)免疫細(xì)胞的自噬水平。而本文及之前研究顯示，細(xì)胞自噬對(duì)于免疫反應(yīng)非常關(guān)鍵，自噬缺陷的免疫細(xì)胞被激活時(shí)無法維持有長期保護(hù)功能的抗體生成或形成具有長期記憶功能的免疫細(xì)胞。因此，增強(qiáng)衰老個(gè)體細(xì)胞的自噬水平有助于恢復(fù)這些功能。

那么，亞精胺是如何調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的?Simon教授團(tuán)隊(duì)利用小鼠免疫細(xì)胞和體外培養(yǎng)的細(xì)胞系進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，找到了亞精胺作用的關(guān)鍵分子：eIF5A。

具體來講，在細(xì)胞內(nèi)，亞精胺可以激活控制蛋白合成的翻譯因子eIF5A，eIF5A能夠進(jìn)一步輔助TFEB的合成。TFEB是一種細(xì)胞自噬蛋白，是調(diào)控自噬的重要角色。所以，缺乏亞精胺會(huì)導(dǎo)致翻譯因子eIF5A的功能下降，進(jìn)而導(dǎo)致TFEB自噬蛋白的合成受阻。Simon教授團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)這些調(diào)節(jié)自噬的蛋白表達(dá)水平在衰老小鼠體內(nèi)均有著明顯的下降，而亞精胺的攝入可以有效恢復(fù)它們的水平。

道理我懂了，可是人不是老鼠，亞精胺還有效嗎？

那么，作為很多人都關(guān)心的一個(gè)問題，亞精胺能否促進(jìn)人體免疫細(xì)胞的功能恢復(fù)呢？

Simon教授團(tuán)隊(duì)證實(shí)，在人體免疫細(xì)胞中，亞精胺含量也存在著隨年齡增長而下降的現(xiàn)象。與小鼠的觀察結(jié)果相似，老年人的免疫細(xì)胞中自噬活動(dòng)及其相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)水平都出現(xiàn)了下降，它們的抗體生產(chǎn)能力也明顯減弱。最重要的是，向體外培養(yǎng)的老年人免疫細(xì)胞中施加亞精胺，其自噬活動(dòng)及產(chǎn)生抗體的能力都獲得了顯著的提升。

免疫系統(tǒng)參與調(diào)控了諸多疾病的產(chǎn)生，如感染和腫瘤，所以亞精胺可能會(huì)直接運(yùn)用到對(duì)這些疾病的預(yù)防甚至治療過程中。鑒于細(xì)胞自噬下降參與了很多組織的衰老過程，所以亞精胺可能會(huì)成為新一代的廣譜抗衰老藥物。

事實(shí)上，奧地利已經(jīng)有公司將亞精胺作為口服保健品開始銷售。但筆者認(rèn)為，若要證實(shí)亞精胺在人體中的抗衰老效果，以及測(cè)試其有效服用劑量，嚴(yán)密的臨床試驗(yàn)是必不可少的環(huán)節(jié)。由于抗衰老藥物研發(fā)的主要目的在于對(duì)諸多衰老相關(guān)疾病的預(yù)防而非治療單一疾病，所以這些藥品可能需要長期被健康人所服用，因此更要格外關(guān)注它們潛在的副作用，以免對(duì)健康人體造成不必要的損害。同時(shí)，科學(xué)家應(yīng)該進(jìn)一步細(xì)化研究，綜合運(yùn)用衰老標(biāo)記物，針對(duì)不同的人群設(shè)計(jì)特定的抗衰老“療法”，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)疾病預(yù)防。

參考文獻(xiàn)：

Zhang, H., Alsaleh, G., Feltham, J., Sun, Y., Napolitano, G., Riffelmacher, T., Charles, P., Frau, L., Hublitz, P., Yu, Z., et al. (2019). Polyamines control eIF5A hypusination, TFEB translation and autophagy to reverse B cell senescence. Molecular cell.

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